Risalente a partire dal XVI secolo, si trova nel centro storico della città, di cui è uno dei principali monumenti, nonché una delle chiese più grandi della Sardegna.
Nel 1503 il papa Giulio II promulgò una bolla con cui si attuava una profonda revisione delle diocesi sarde, fortemente voluta dal sovrano Ferdinando II. Le tre piccole diocesi di Castro, Bisarcio e Ottana vennero unite e incorporate nella nuova diocesi di Alghero.
Alghero, elevata al rango di città nel 1501, era allora priva di un tempio abbastanza grande da fungere da cattedrale e i vescovi della nuova diocesi non vi risedettero sino agli anni '30 del XVI secolo, epoca a cui si fa risalire l'inizio della fabbrica del Duomo. La durata notevole della sua costruzione si rileva nella commistione notevole di stili, anche se può considerarsi prevalente il gotico catalano.
Entro il 1550 erano probabilmente conclusi l'area dell'abside con il coro e le cinque cappelle radiali e il soprastante campanile, a canna ottagonale, con il sottostante portale. Nel corso degli anni '50 la costruzione proseguì ad opera dell'architetto militare Rocco Cappellino, cremonese, che applicò al tempio elementi tardorinascimentali visibili nell'ultima cappella a sin delle cinque cappelle radiali, nell'ampia aula longitudinale divisa in tre navate e nel vasto transetto. Il Duomo era aperto al culto, anche se non terminato, nel 1593, quando vi si celebrarono alcune ordinazioni sacerdotali. Dopo la copertura dell'aula in stile rinascimentale, nel 1638 si provvedette alla copertura del transetto e alla costruzione della cupola ottagonale sopra il presbiterio.
Nel 1730 la chiesa, dopo essere stata ornata da artistici arredi marmorei in seguito ad imponenti e interminabili lavori di restauro, venne riconsacrata e solo nel 1862 si costruì la nuova facciata neoclassica in sostituzione di quella tardorinascimentale.